Uji Klinis Vaksin Kanker: Apa yang Sedang Diuji dalam Penelitian

Poin penting

• Vaksin HPV dan hepatitis B membantu mencegah infeksi yang kelak dapat menyebabkan kanker; vaksin tersebut tidak mengobati kanker yang sudah ada. Vaksin kanker terapeutik merupakan bentuk imunoterapi yang berbeda.
• Vaksin pengobatan dapat menggunakan antigen bersama, neoantigen spesifik pasien, peptida/protein, DNA atau RNA, vektor virus, sel tumor, atau sel penyaji antigen. Hasil suatu platform tidak dapat diterapkan pada platform lain.
• Respons imun dalam darah membuktikan aktivitas biologis, bukan pengendalian tumor. Respons, kesintasan bebas kekambuhan, kesintasan bebas progresi, kesintasan keseluruhan, dan kualitas hidup merupakan luaran yang terpisah.
• Vaksin yang dipersonalisasi mungkin memerlukan sampel tumor dan normal yang memadai, pengurutan genetik, penentuan tipe HLA, prediksi antigen, produksi, dan pengujian pelulusan produk. Kanker dapat berkembang atau kelayakan dapat berubah selama interval tersebut.
• Toksisitas vaksin sering disebut dapat ditangani, tetapi reaksi lokal, demam, autoimunitas, risiko spesifik platform, dan toksisitas terapi kombinasi tetap memerlukan rencana pemantauan yang terperinci.

Panduan lengkap

Kata “vaksin” menimbulkan harapan yang dapat dimengerti tetapi menyesatkan: satu suntikan mencegah penyakit. Dalam onkologi, vaksin pencegahan dan vaksin pengobatan menjawab pertanyaan yang berbeda.

Vaksin HPV dan hepatitis B mencegah infeksi yang dapat menyebabkan kanker di kemudian hari. Vaksin tersebut tidak menghilangkan infeksi HPV yang sudah ada atau mengobati kanker yang sudah disebabkannya [1]. Vaksin kanker terapeutik diberikan kepada orang yang sudah menderita kanker dan bertujuan memicu atau memperkuat respons imun terhadap antigen tumor [2].

Perbedaan itu harus tercantum dalam judul uji klinis, formulir persetujuan, dan penjelasan kepada pasien. Istilah “vaksin kanker” saja terlalu luas.

Terhadap apa tepatnya vaksinasi ditujukan?

Setiap usulan harus menyebutkan sumber antigen:

• antigen terkait tumor yang dimiliki bersama: ditemukan pada banyak pasien tetapi terkadang juga pada jaringan normal;
• antigen tumor virus: dihasilkan oleh virus penyebab kanker dalam sel tumor yang terinfeksi;
• perubahan penggerak atau fusi: perubahan molekuler spesifik tumor yang ditemukan berulang;
• neoantigen spesifik pasien: terbentuk akibat mutasi dalam tumor satu pasien;
• campuran sel utuh atau lisat: menyajikan banyak kemungkinan antigen tanpa hanya memilih satu;
• produk sel penyaji antigen: sel pasien dikumpulkan dan disiapkan untuk merangsang imunitas.

Pemilihan antigen memengaruhi kelayakan dan risiko. Antigen bersama mungkin lebih mudah diproduksi tetapi rentan terhadap toleransi imun dan ekspresi pada jaringan normal. Neoantigen mungkin spesifik terhadap tumor tetapi memerlukan prediksi bahwa peptida yang berubah akan diproses, dipresentasikan oleh HLA pasien, dan dikenali oleh sel T.

Platform bukan sekadar rincian kemasan

Virus onkolitik, terapi sel T adoptif, dan perangsang imun nonspesifik dapat dibahas bersama vaksin tetapi memiliki mekanisme dan aturan pengembangan yang berbeda. Pedoman vaksin terapeutik FDA secara khusus berfokus pada produk yang dimaksudkan untuk membangkitkan imunitas tubuh yang spesifik terhadap antigen [3].

Satu contoh yang disetujui di AS menunjukkan betapa sempitnya cakupan suatu produk

Sipuleucel-T adalah imunoterapi seluler autologus yang disetujui di Amerika Serikat untuk kanker prostat metastatik resistan kastrasi tanpa gejala atau dengan gejala minimal. Pasien menjalani leukafaresis; sel penyaji antigen dikultur dengan PAP-GM-CSF dan dikembalikan dalam rangkaian tiga dosis, dengan pengumpulan baru sebelum setiap dosis [4].

Contoh ini tidak membuktikan adanya persetujuan di Tiongkok dan tidak memvalidasi klinik sel dendritik yang tidak terkait. Contoh ini menunjukkan bahwa produk berizin memiliki antigen, proses sel, indikasi, rantai identitas, proses pelulusan, dan jadwal dosis yang terdefinisi. Jika penyedia di Tiongkok mengiklankan “vaksin sel dendritik”, mintalah nomor persetujuan NMPA dan labelnya atau protokol terdaftar, sponsor, lokasi produksi, spesifikasi produk, serta formulir persetujuan yang disetujui komite etik.

Vaksin neoantigen yang dipersonalisasi memiliki tahap awal yang panjang

Alur kerja yang benar-benar dipersonalisasi biasanya mencakup:

1. mengonfirmasi patologi dan mengumpulkan bahan tumor serta bahan normal pembanding yang memadai;
2. mengurutkan sampel tumor dan normal untuk membedakan perubahan somatik;
3. melakukan penentuan tipe HLA dan prediksi antigen secara komputasional;
4. memprioritaskan kandidat neoantigen dan merancang produk spesifik pasien;
5. memproduksi, menguji identitas/kemurnian/potensi atau atribut pelulusan lainnya;
6. memberikan dosis, sering kali dengan adjuvan atau penghambat checkpoint;
7. mengukur luaran imun dan klinis.

Prediksi bukan bukti bahwa epitop dipresentasikan secara alami atau berguna secara klinis. Tinjauan vaksin neoantigen menekankan beban berurutan dalam prediksi, seleksi, produksi, dan evaluasi [5]. Tanyakan berapa banyak kandidat yang dipilih, apa yang terjadi jika kualitas jaringan atau pengurutan tidak memadai, berapa lama produksi diperkirakan berlangsung, dan apakah pengobatan penghubung atau standar diperbolehkan.

Penyakit minimal dan penyakit lanjut menguji hipotesis yang berbeda

Vaksin mungkin memerlukan waktu untuk memicu dan memperluas imunitas. Penelitian setelah operasi pengangkatan lengkap dapat bertujuan mencegah kekambuhan ketika beban tumor rendah; penelitian penyakit lanjut mungkin mencari penyusutan atau pengendalian penyakit di tengah lingkungan tumor yang lebih menekan imunitas. Luaran tersebut tidak dapat dibandingkan secara langsung.

Karena itu, kelayakan mungkin mensyaratkan tidak adanya bukti penyakit, penyakit residual minimal, penyakit metastatik yang dapat diukur, atau interval tertentu setelah operasi. Kelayakan juga mungkin membatasi steroid, obat imunosupresif, penyakit autoimun, riwayat transplantasi, infeksi aktif, toksisitas checkpoint sebelumnya, fungsi organ, dan pengobatan terdahulu.

Imunogenisitas bukan efikasi klinis

Uji klinis dapat melaporkan:

• sel T spesifik vaksin melalui ELISpot, sitometri alir, atau uji multimer;
• titer antibodi;
• ekspansi klon sel T terpilih;
• infiltrasi imun dalam biopsi tumor;
• perubahan sitokin atau ekspresi gen.

Pengukuran ini dapat menunjukkan bahwa sistem imun mengenali vaksin. Pengukuran tersebut tidak menunjukkan bahwa pasien hidup lebih lama atau terhindar dari kekambuhan. Bidang ini berulang kali menghasilkan produk imunogenik dengan manfaat klinis yang terbatas atau tidak konsisten [6].

Baca hierarki luaran. Dalam penelitian awal, keamanan, kelayakan pelaksanaan, dan respons imun dapat menjadi luaran primer yang sesuai. Dalam penelitian acak tahap lanjut, kesintasan bebas kekambuhan, kesintasan bebas progresi, kesintasan keseluruhan, dan luaran yang dilaporkan pasien menjadi lebih meyakinkan.

Penelitian melanoma acak fase 2b terhadap terapi neoantigen mRNA yang diindividualisasi ditambah pembrolizumab melaporkan sinyal kesintasan bebas kekambuhan yang menguntungkan dibandingkan pembrolizumab saja, tetapi penelitian itu adalah penelitian fase 2b dengan 157 pasien, bukan izin untuk menggeneralisasi produk ke kanker lain atau menyatakan platform tersebut terbukti [7]. Hasil konfirmasi dan status regulasi terkini yang tepat tetap sangat penting.

Lengan kombinasi mempersulit interpretasi

Blokade checkpoint dapat membantu sel T yang telah dipicu vaksin tetap aktif, sedangkan kemoterapi atau radiasi dapat mengubah pelepasan antigen dan penekanan imun. Namun, ketika vaksin dikombinasikan dengan obat aktif, tanyakan bukti apa yang menunjukkan bahwa vaksin menambah manfaat, bukan sekadar menyertainya.

Uji klinis harus menjelaskan pengacakan, pengobatan kontrol, waktu pemberian, komponen mana yang dapat dihentikan sementara, dan bagaimana kejadian tidak diinginkan terkait imun diatribusikan. Peningkatan respons sel T saja tidak membuktikan kontribusi klinis vaksin.

Keamanan mengikuti antigen, platform, dan pasangan terapi

Nyeri di tempat suntikan, kemerahan, bengkak, demam, menggigil, kelelahan, sakit kepala, dan nyeri otot dapat terjadi. Kekhawatiran tambahan dapat mencakup alergi, autoimunitas, atau peradangan jaringan normal yang mengekspresikan antigen terkait. Pedoman FDA menganjurkan pemeriksaan ekspresi antigen target pada jaringan normal dan kemiripan peptida karena reaktivitas silang dapat berpengaruh [3].

Produk berbasis sel menambahkan masalah pengumpulan, identitas, kontaminasi, transportasi, dan infus. Formulasi asam nukleat, vektor virus, dan adjuvan masing-masing membawa risikonya sendiri. Kombinasi penghambat checkpoint menambahkan toksisitas organ yang dimediasi imun; kemoterapi dapat menambahkan sitopenia dan infeksi.

Formulir persetujuan harus menyebutkan gejala mendesak, perkiraan waktu kemunculan, pemantauan laboratorium, tindakan pencegahan terkait kehamilan, dan aturan penggunaan steroid atau imunosupresi lainnya. Menyebut vaksin sebagai “pelatihan imun alami” bukanlah penjelasan keamanan.

Verifikasi uji klinis di Tiongkok sebagai rangkaian yang lengkap

Gunakan Platform Registrasi Uji Obat dan Publikasi Informasi Tiongkok untuk mengonfirmasi ID uji klinis, sponsor, lokasi, status, dan kohort [8]. Kemudian verifikasi:

• produk dan daftar antigen yang tepat;
• laboratorium pusat dan fasilitas produksi;
• pengiriman dan penguasaan sampel tumor/normal;
• apakah produksi dimulai sebelum kelayakan akhir ditetapkan;
• aturan pelulusan bets dan kegagalan;
• alokasi jika penelitian dilakukan secara acak;
• pengobatan standar yang harus dilanjutkan atau boleh ditunda;
• darah, jaringan, dan biopsi yang hanya untuk penelitian;
• kepemilikan dan penggunaan di masa depan atas data sekuens dan sampel;
• tanggung jawab biaya setelah kegagalan skrining atau produksi.

GCP Tiongkok mewajibkan peninjauan etik dan persetujuan setelah penjelasan yang melindungi hak peserta [9]. Produksi yang dipersonalisasi tidak boleh dijual sebagai slot pengobatan yang dijamin sebelum jaringan, data, dan kelayakan lengkap dikonfirmasi.

Perencanaan waktu dan sampel lintas negara

Pasien internasional harus menyiapkan hasil patologi asli, pencitraan terkini, riwayat pengobatan, obat-obatan, dan riwayat toksisitas imun. Untuk penelitian yang dipersonalisasi, tanyakan apakah pusat membutuhkan biopsi baru, jaringan beku, blok FFPE, kaca objek tanpa pewarnaan, darah sebagai pembanding normal, berkas pengurutan mentah, atau hasil HLA.

Dapatkan kalender dengan rentang waktu, bukan satu tanggal yang dijanjikan: persetujuan, pengambilan sampel, pengurutan, peninjauan, produksi, pelulusan, dosis pertama, dosis penguat, dosis kombinasi, pengambilan sampel imun, dan pemindaian. Perjelas apa yang terjadi jika penyakit kambuh atau berkembang saat produk sedang dibuat.

Catatan untuk dibawa pulang harus mencakup antigen/platform, pengenal lot atau bets, dosis, adjuvan dan kombinasi, hasil imun dan klinis, toksisitas, izin sampel/data, serta jadwal penilaian berikutnya.

Pertanyaan yang memperjelas label “vaksin”

1. Apakah ini pencegahan kanker terkait infeksi atau pengobatan kanker yang sudah ada?
2. Antigen mana yang ditargetkan, dan apakah antigen itu dimiliki bersama atau spesifik pasien?
3. Platform apa yang membawa atau menyajikan antigen?
4. Hasil mana yang menjadi primer: keamanan, respons imun, respons tumor, kekambuhan, atau kesintasan?
5. Bukti apa yang menunjukkan bahwa vaksin menambah manfaat pada pasangan kombinasinya?
6. Berapa lama analisis sampel dan produksi akan berlangsung, dan apa rencana jika terjadi kegagalan?
7. Apakah ini penggunaan yang disetujui NMPA atau penelitian terdaftar dengan kohort di Tiongkok yang terbuka?

Penyangkalan medis: Panduan ini bersifat edukatif dan tidak merekomendasikan vaksin kanker, menggantikan vaksinasi pencegahan, atau menentukan kelayakan uji klinis. Dokter onkologi yang merawat dan tim penelitian harus meninjau protokol yang tepat, status regulasi terkini, pilihan standar, dan rekam medis pasien.

Tanya Jawab

Dapatkah vaksin HPV mengobati kanker positif HPV?

Vaksin HPV pencegahan mengurangi risiko infeksi dan kanker di masa depan; vaksin tersebut tidak mengobati infeksi HPV atau kanker yang sudah ada. Vaksin HPV terapeutik merupakan produk investigasional yang terpisah.

Apakah respons sel T spesifik vaksin berarti tumor akan menyusut?

Tidak. Itu menunjukkan imunogenisitas. Respons tumor, kekambuhan, dan kesintasan memerlukan luaran klinis dan kontrolnya sendiri.

Apakah setiap vaksin kanker dipersonalisasi?

Tidak. Sebagian menggunakan antigen bersama atau bahan alogenik; yang lain menggunakan sel tumor spesifik pasien, sel penyaji antigen, atau neoantigen yang diprediksi.

Dapatkah produksi gagal setelah tumor saya diurutkan?

Ya. Jaringan yang tidak mencukupi, masalah kualitas data, tidak adanya antigen yang sesuai, kegagalan produksi, kegagalan pelulusan, atau perubahan kelayakan klinis dapat menghalangi pemberian dosis.

Haruskah pengobatan standar menunggu selama vaksin dibuat?

Tidak tanpa dokter onkologi dan rencana yang spesifik terhadap protokol. Tanyakan pengobatan standar atau penghubung apa yang diperbolehkan dan risiko apa yang ditimbulkan penundaan.

Sumber

1. Institut Kanker Nasional AS — Lembar Fakta Vaksin HPV
2. Institut Kanker Nasional AS — Vaksin Pengobatan Kanker
3. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS — Pertimbangan Klinis untuk Vaksin Kanker Terapeutik
4. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS — Pertanyaan dan Jawaban tentang Sipuleucel-T
5. Molecular Cancer — Alur Pengembangan Vaksin Kanker Neoantigen
6. Journal of Immunology — Pendekatan Berbasis Bahan dan Batasan Vaksinasi Kanker
7. The Lancet — Penelitian Acak Fase 2b Terapi Neoantigen yang Diindividualisasi
8. China Drug Trials — Platform Registrasi Uji Obat dan Publikasi Informasi
9. Administrasi Produk Medis Nasional — Cara Uji Klinis yang Baik untuk Uji Obat