Исследования противоопухолевых вакцин: что именно изучают

Главное

• Вакцины против ВПЧ и гепатита B помогают предотвратить инфекции, которые впоследствии могут вызвать рак; они не лечат уже возникший рак. Терапевтические противоопухолевые вакцины — другая форма иммунотерапии.
• Лечебная вакцина может использовать общие антигены, индивидуальные неоантигены пациента, пептиды/белки, ДНК или РНК, вирусные векторы, опухолевые или антигенпрезентирующие клетки. Результаты нельзя переносить с одной платформы на другую.
• Иммунный ответ в крови доказывает биологическую активность, а не контроль опухоли. Ответ на лечение, безрецидивная выживаемость, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость и качество жизни — отдельные конечные точки.
• Для персонализированных вакцин могут потребоваться подходящие образцы опухолевой и нормальной ткани, секвенирование, HLA-типирование, прогнозирование антигенов, производство и выпускные испытания. За это время рак может прогрессировать или соответствие критериям участия может измениться.
• Токсичность вакцин часто описывают как поддающуюся контролю, но местные реакции, лихорадка, аутоиммунные явления, риски конкретной платформы и токсичность комбинированного лечения всё равно требуют точного плана наблюдения.

Полное руководство

Слово «вакцина» вызывает понятное, но вводящее в заблуждение ожидание: одна инъекция предотвращает болезнь. В онкологии профилактические и лечебные вакцины решают разные задачи.

Вакцины против ВПЧ и гепатита B предотвращают инфекции, которые впоследствии могут вызвать рак. Они не устраняют существующую ВПЧ-инфекцию и не лечат уже вызванный ею рак [1]. Терапевтические противоопухолевые вакцины вводят людям, у которых рак уже есть, чтобы вызвать или усилить иммунный ответ против опухолевых антигенов [2].

Это различие должно быть отражено в названии исследования, форме согласия и объяснении для пациента. Одного выражения «вакцина против рака» недостаточно: оно слишком широко.

Против чего именно направлена вакцинация?

В каждом предложении должен быть указан источник антигена:

• общий опухолеассоциированный антиген: встречается у многих пациентов, но иногда также в нормальных тканях;
• вирусный опухолевый антиген: вырабатывается онкогенным вирусом в инфицированных опухолевых клетках;
• драйверное изменение или слияние: повторяющееся молекулярное изменение, специфичное для опухоли;
• индивидуальный неоантиген пациента: возникает вследствие мутаций в опухоли конкретного пациента;
• смесь целых клеток или лизатов: представляет множество возможных антигенов без выбора только одного;
• препарат антигенпрезентирующих клеток: клетки пациента собирают и подготавливают для стимуляции иммунитета.

Выбор антигена влияет на критерии участия и риск. Производство общего антигена может быть проще, но его действие может ограничиваться иммунной толерантностью и экспрессией в нормальных тканях. Неоантиген может быть специфичен для опухоли, но необходимо предсказать, что изменённый пептид будет процессирован, представлен молекулами HLA пациента и распознан Т-клетками.

Платформа — не просто способ упаковки

Онколитические вирусы, адоптивную Т-клеточную терапию и неспецифические иммуностимуляторы могут обсуждать вместе с вакцинами, но у них другие механизмы действия и правила разработки. Руководство FDA по терапевтическим вакцинам специально посвящено препаратам, предназначенным для формирования антигенспецифического иммунитета организма [3].

Один одобренный в США пример показывает, насколько узким может быть назначение препарата

Сипулеуцел-T — аутологичная клеточная иммунотерапия, одобренная в США для бессимптомного или малосимптомного метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Пациент проходит лейкаферез; антигенпрезентирующие клетки культивируют с PAP-GM-CSF и возвращают пациенту курсом из трёх доз, с новым сбором перед каждой дозой [4].

Этот пример не подтверждает одобрение в Китае и не доказывает обоснованность работы других клиник, предлагающих дендритные клетки. Он показывает, что у разрешённого препарата определены антиген, процесс работы с клетками, показание, цепочка прослеживаемости принадлежности пациенту, процедура выпуска и режим дозирования. Если китайский поставщик рекламирует «дендритноклеточную вакцину», запросите номер одобрения NMPA и инструкцию либо зарегистрированный протокол, спонсора, производственную площадку, спецификацию препарата и одобренную этическим комитетом форму согласия.

У персонализированных неоантигенных вакцин длительный подготовительный этап

Настоящий персонализированный процесс обычно включает:

1. подтверждение патоморфологического диагноза и сбор достаточного опухолевого материала и соответствующего нормального материала;
2. секвенирование опухолевых и нормальных образцов для выявления соматических изменений;
3. HLA-типирование и компьютерное прогнозирование антигенов;
4. приоритизацию неоантигенов-кандидатов и разработку индивидуального препарата;
5. производство, проверку идентичности/чистоты/активности или других показателей выпуска;
6. введение доз, часто с адъювантом или ингибитором контрольных точек;
7. измерение иммунологических и клинических исходов.

Прогноз не доказывает, что эпитоп естественным образом представлен или клинически полезен. Обзоры неоантигенных вакцин подчёркивают последовательные сложности прогнозирования, отбора, производства и оценки [5]. Уточните, сколько кандидатов отбирают, что происходит при недостаточном качестве ткани или секвенирования, сколько, как ожидается, займёт производство и допускается ли промежуточное или стандартное лечение.

При минимальном объёме болезни и распространённом заболевании проверяют разные гипотезы

Вакцине может понадобиться время для запуска и усиления иммунного ответа. Исследование после полного хирургического удаления опухоли может быть направлено на предотвращение рецидива при низкой опухолевой нагрузке; исследование при распространённом заболевании может оценивать уменьшение опухоли или контроль болезни в условиях более иммуносупрессивной опухолевой среды. Эти исходы нельзя сравнивать напрямую.

Поэтому критерии участия могут предусматривать отсутствие признаков заболевания, минимальную остаточную болезнь, измеримое метастатическое заболевание или определённый интервал после операции. Возможны также ограничения, связанные со стероидами, иммуносупрессивными препаратами, аутоиммунными заболеваниями, трансплантацией в анамнезе, активной инфекцией, предшествующей токсичностью ингибиторов контрольных точек, функцией органов и предыдущим лечением.

Иммуногенность не равна клинической эффективности

В исследованиях могут сообщать о следующих показателях:

• вакциноспецифические Т-клетки по данным ELISpot, проточной цитометрии или мультимерных анализов;
• титры антител;
• увеличение численности выбранных Т-клеточных клонов;
• иммунная инфильтрация в биоптате опухоли;
• изменения цитокинов или экспрессии генов.

Эти измерения могут показать, что иммунная система отреагировала на вакцину. Они не показывают, что пациент прожил дольше или избежал рецидива. В этой области неоднократно создавали иммуногенные препараты со скромной или непостоянной клинической пользой [6].

Изучите иерархию конечных точек. В раннем исследовании безопасность, осуществимость и иммунный ответ могут быть подходящими первичными конечными точками. В более позднем рандомизированном исследовании убедительнее становятся безрецидивная выживаемость, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость и исходы, сообщаемые пациентами.

В рандомизированном исследовании фазы 2b при меланоме индивидуализированная мРНК-неоантигенная терапия в сочетании с пембролизумабом показала благоприятный сигнал в отношении безрецидивной выживаемости по сравнению с одним пембролизумабом, но это было исследование фазы 2b с участием 157 пациентов, а не основание распространять применение препарата на другие виды рака или объявлять платформу доказанной [7]. Подтверждающие результаты и точный текущий регуляторный статус остаются необходимыми.

Комбинированные группы усложняют интерпретацию

Блокада контрольных точек может помогать активированным вакциной Т-клеткам сохранять активность, а химиотерапия или облучение могут изменять высвобождение антигенов и подавление иммунитета. Но если вакцину сочетают с действующим препаратом, спросите, какие данные показывают, что вакцина добавляет пользу, а не просто сопровождает его.

В исследовании должны быть объяснены рандомизация, контрольное лечение, сроки, какой компонент можно приостановить и как определяют причину иммуноопосредованных нежелательных явлений. Само по себе усиление Т-клеточного ответа не доказывает клинический вклад вакцины.

Безопасность зависит от антигена, платформы и сопутствующего препарата

Возможны боль, покраснение и отёк в месте инъекции, лихорадка, озноб, утомляемость, головная и мышечная боль. Дополнительные риски могут включать аллергию, аутоиммунные явления или воспаление нормальных тканей, экспрессирующих родственный антиген. Руководство FDA рекомендует изучать экспрессию целевого антигена в нормальных тканях и сходство пептидов, поскольку перекрёстная реактивность может иметь значение [3].

Клеточные препараты добавляют вопросы сбора, идентификации, контаминации, транспортировки и инфузии. Препараты нуклеиновых кислот, вирусные векторы и адъюванты имеют собственные риски. Сочетания с ингибиторами контрольных точек добавляют иммуноопосредованную органную токсичность; химиотерапия может добавлять цитопению и инфекции.

В форме согласия должны быть указаны симптомы, требующие срочной помощи, ожидаемые сроки их появления, лабораторное наблюдение, меры предосторожности в отношении беременности и правила применения стероидов или другой иммуносупрессии. Назвать вакцину «естественной тренировкой иммунитета» — не значит объяснить её безопасность.

Проверяйте китайское исследование как целостную цепочку

Используйте китайскую Платформу регистрации исследований лекарственных средств и публикации информации, чтобы подтвердить идентификатор исследования, спонсора, центр, статус и когорту [8]. Затем проверьте:

• точный препарат и список антигенов;
• центральную лабораторию и производственную площадку;
• перевозку и ответственное хранение опухолевых/нормальных образцов;
• начинается ли производство до окончательного подтверждения соответствия критериям;
• правила выпуска серии и действий при неудаче;
• распределение по группам, если исследование рандомизированное;
• стандартное лечение, которое необходимо продолжать или можно отложить;
• кровь, ткани и биопсии исключительно для исследовательских целей;
• права на данные секвенирования и образцов и их будущее использование;
• ответственность за расходы при неудаче скрининга или производства.

Китайские правила GCP требуют этической экспертизы и информированного согласия, защищающего права участников [9]. Персонализированное производство никогда не должно продаваться как гарантированное место для лечения до подтверждения пригодности ткани, данных и полного соответствия критериям участия.

Планирование сроков и образцов при поездке за границу

Иностранным пациентам следует подготовить оригиналы патоморфологических заключений, актуальные снимки, историю лечения, сведения о лекарствах и иммунной токсичности в анамнезе. Для персонализированных исследований уточните, нужны ли центру свежая биопсия, замороженная ткань, блок FFPE, неокрашенные стёкла, кровь в качестве соответствующего нормального образца, исходные файлы секвенирования или результаты HLA.

Получите календарь с диапазонами сроков вместо одной обещанной даты: согласие, взятие образцов, секвенирование, рассмотрение, производство, выпуск, первая доза, повторные дозы, дозы комбинированной терапии, иммунологические пробы и сканирования. Уточните, что произойдёт, если во время изготовления препарата возникнет рецидив или прогрессирование.

Документы для возвращения домой должны включать антиген/платформу, идентификатор партии или серии, дозы, адъювант и комбинации, иммунологические и клинические результаты, токсические реакции, разрешения на использование образцов/данных и следующую запланированную оценку.

Вопросы, помогающие разобраться в обозначении «вакцина»

1. Это профилактика рака, связанного с инфекцией, или лечение существующего рака?
2. На какой антиген направлено воздействие и является ли он общим или индивидуальным для пациента?
3. Какая платформа переносит или представляет антиген?
4. Какой исход первичен: безопасность, иммунный ответ, ответ опухоли, рецидив или выживаемость?
5. Какие данные показывают, что вакцина добавляет пользу к препарату, с которым её сочетают?
6. Сколько займут анализ образцов и производство и каков план на случай неудачи?
7. Это применение, одобренное NMPA, или зарегистрированное исследование с открытым набором в китайскую когорту?

Медицинская оговорка: Это руководство предназначено для информирования; оно не рекомендует противоопухолевую вакцину, не заменяет профилактическую вакцинацию и не определяет возможность участия в исследовании. Лечащий онколог и исследовательская команда должны рассмотреть точный протокол, текущий регуляторный статус, стандартные варианты и документы пациента.

Часто задаваемые вопросы

Может ли вакцина против ВПЧ лечить ВПЧ-положительный рак?

Профилактические вакцины против ВПЧ снижают риск будущей инфекции и рака; они не лечат существующую ВПЧ-инфекцию или рак. Терапевтические вакцины против ВПЧ — отдельные исследуемые препараты.

Означает ли вакциноспецифический Т-клеточный ответ, что опухоль уменьшится?

Нет. Он показывает иммуногенность. Ответ опухоли, рецидив и выживаемость требуют собственных клинических конечных точек и контрольных групп.

Каждая ли противоопухолевая вакцина персонализирована?

Нет. Некоторые используют общие антигены или аллогенный материал; другие — индивидуальные опухолевые клетки пациента, антигенпрезентирующие клетки или прогнозируемые неоантигены.

Может ли производство оказаться неудачным после секвенирования моей опухоли?

Да. Недостаток ткани, проблемы качества данных, отсутствие подходящих антигенов, производственная неудача, непрохождение выпускных испытаний или изменение клинического соответствия критериям могут сделать введение невозможным.

Следует ли откладывать стандартное лечение, пока изготавливается вакцина?

Не без участия онколога и плана для конкретного протокола. Уточните, какое стандартное или промежуточное лечение разрешено и какой риск создаёт задержка.

Источники

1. Национальный институт рака США — Информационный материал о вакцине против ВПЧ
2. Национальный институт рака США — Вакцины для лечения рака
3. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США — Клинические аспекты терапевтических противоопухолевых вакцин
4. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США — Вопросы и ответы о сипулеуцеле-T
5. Molecular Cancer — Путь разработки неоантигенной противоопухолевой вакцины
6. Journal of Immunology — Подходы на основе материалов и ограничения противоопухолевой вакцинации
7. The Lancet — Рандомизированное исследование индивидуализированной неоантигенной терапии фазы 2b
8. China Drug Trials — Платформа регистрации исследований лекарственных средств и публикации информации
9. Национальное управление медицинской продукции — Надлежащая клиническая практика исследований лекарственных средств